本期為大家?guī)?lái)的是黑色素瘤相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展，希望讀者朋友們能夠喜歡。

1. Cell Rep：重磅！促進(jìn)癌變的轉(zhuǎn)錄因子或能有效抑制黑色素瘤發(fā)展

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.057

近日，一項(xiàng)刊登于雜志Cell Reports上的研究報(bào)告中，來(lái)自Roswell Park癌癥研究所的研究人員通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)一種癌癥類型非常有效的療法或許會(huì)促進(jìn)其它類型的癌癥不斷進(jìn)展，相關(guān)研究或有望幫助研究人員開發(fā)能夠有效抵御癌癥的新型療法。

轉(zhuǎn)錄因子FOXQ1是一種大家熟知的癌基因，此前研究人員發(fā)現(xiàn)FOXQ1與機(jī)體癌變發(fā)生直接相關(guān)，包括多種類型的乳腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌和卵巢癌等，為了更好地理解FOXQ1參與其它類型癌癥的發(fā)病機(jī)制，研究人員Mikhail Nikiforov等人調(diào)查了蛋白FOXQ1在黑色素瘤發(fā)病過(guò)程中所扮演的關(guān)鍵角色，黑色素瘤是一種特殊類型的癌癥，相比其它癌癥而言，黑色素瘤的發(fā)病源于不同類型的細(xì)胞。

研究者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXQ1能夠抑制黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)；Nikiforov教授表示，這項(xiàng)研究中zui大的發(fā)現(xiàn)就是，F(xiàn)OXQ1能夠準(zhǔn)確抑制黑色素瘤細(xì)胞中相同的基因并且抑制癌變進(jìn)程，此前研究人員并未發(fā)現(xiàn)過(guò)癌細(xì)胞能夠?qū)我换虍a(chǎn)生如此大的反應(yīng)，當(dāng)然了這對(duì)于有效管理癌癥（比如開發(fā)新型療法）或許非常重要，同時(shí)相關(guān)研究結(jié)果也能幫助癌癥患者在消滅癌癥的同時(shí)避免藥物的不正確使用。

研究人員認(rèn)為，轉(zhuǎn)錄因子FOXQ1能夠抑制誘發(fā)癌變的黑色素瘤細(xì)胞中相同過(guò)程的發(fā)展，而這一過(guò)程取決于兩種類型蛋白質(zhì)之間的平衡，即b-連環(huán)蛋白和TLE家族成員；當(dāng)同F(xiàn)OXQ1相互作用時(shí)，這些蛋白就能夠?qū)⒈舜宿D(zhuǎn)化成為轉(zhuǎn)錄激活子或抑制子，從而就能夠誘導(dǎo)或者抑制N-鈣粘蛋白（CDH2基因）的表達(dá)，而N-鈣粘蛋白是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的主要調(diào)節(jié)子。

zui后研究者Nikiforov總結(jié)道，我們希望未來(lái)能夠?qū)ι鲜鱿嗷プ饔眠M(jìn)行更為深入的研究，同時(shí)利用這種逆響應(yīng)過(guò)程更好地理解如何更好地控制黑色素瘤和癌變的發(fā)生，也為開發(fā)新型抗癌療法提供新的希望。

2. Nature：黑色素瘤抵抗現(xiàn)存的組合療法之謎

doi:10.1038/nature24040

在2014年，針對(duì)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的新組合療法因有助延長(zhǎng)這些患者的壽命而上市。然而不幸的是，在經(jīng)過(guò)幾個(gè)月的治療后，幾乎接受這種治療方案的所有患者zui終都復(fù)發(fā)了。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)、威斯達(dá)研究所和中國(guó)杭州師范大學(xué)、北京大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員揭示出為何這些復(fù)發(fā)會(huì)發(fā)生。盡管這些組合療法阻斷癌細(xì)胞用來(lái)促進(jìn)它們生長(zhǎng)的主要通路，但是這些癌細(xì)胞像繞道的車輛那樣繞過(guò)這種阻斷，利用其他的通路繼續(xù)生長(zhǎng)和擴(kuò)散。這些由PAK酶家族控制的平行通路為治療黑色素瘤提供有吸引力的新靶標(biāo)。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月27日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas”。論文通信作者為來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的Wei Guo、Xiaowei Xu和來(lái)自威斯達(dá)研究所的Meenhard Herlyn。論文*作者為來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)的Hezhe Lu、Shujing Liu和來(lái)自威斯達(dá)研究所的Gao Zhang。

Guo說(shuō)，“這些腫瘤細(xì)胞是聰明的。一旦這些組合療法首先阻斷這種主要的通路，其他的通路就能夠被激活，從而導(dǎo)致更為侵襲性的疾病。”

Herlyn說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)為抵抗黑色素瘤細(xì)胞重新連接它們的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的能力提供了一種可能的迂回策略。當(dāng)癌癥變聰明時(shí)，我們必須變得更加聰明。”

大約一半的黑色素瘤歸因于基因BRAF發(fā)生突變。當(dāng)發(fā)生突變時(shí)，在被稱作MAPK/ERK通路的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮作用的酶BRAF變得過(guò)度活躍，從而導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)增加（這是癌癥的一種特征）。相應(yīng)地，藥物已被開發(fā)出來(lái)抑制BRAF。這些藥物已取得適度的成功，但是一些患者*不會(huì)作出應(yīng)答，而且那些作出應(yīng)答的患者幾乎不可避免地產(chǎn)生耐藥性。

為了提高這些BRAF抑制劑的效果，人們zui近開發(fā)出一類新的藥物（即MEK抑制劑）來(lái)阻斷一種在BRAF/MEK下游發(fā)揮作用的酶。將BRAF抑制劑與MEK抑制劑組合使用給晚期黑色素瘤患者提供迄今為止*的治療方案之一。但是正如BRAF抑制劑那樣，這種組合療法的效果是短暫的。

幾年前，在細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定中耐藥性黑色素瘤細(xì)胞比它們的親本細(xì)胞更具侵襲性的發(fā)現(xiàn)深深吸引了Guo和他的博士后研究員Lu。為了發(fā)現(xiàn)這種耐藥性是如何發(fā)生的，Guo、Lu與Xu、Herlyn和同事們一道研究了這兩種腫瘤細(xì)胞系和來(lái)自在僅接受BRAF抑制劑治療或者接受BRAF/MEK抑制劑組合治療之前和之后的黑色素瘤患者的腫瘤活組織樣品。正如其他的研究團(tuán)隊(duì)之前證實(shí)的那樣，他們發(fā)現(xiàn)僅接受BRAF抑制劑治療似乎會(huì)讓ERK重新激活。ERK位于MAPK通路的BRAF節(jié)點(diǎn)的下游。

但是在很多腫瘤細(xì)胞系和對(duì)這種組合治療產(chǎn)生抵抗性的患者樣品中，這些研究人員觀察到不同的情形發(fā)生：ERk并未被重新激活，相反，他們發(fā)現(xiàn)一種被PAK酶控制的平行通路被激活。

Guo說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)在很多患者中，不僅PAK被激活，而且位于PAK下游的靶標(biāo)也被激活。”

讓對(duì)這種組合療法產(chǎn)生抵抗力的腫瘤細(xì)胞接受PAK抑制劑治療會(huì)降低它們的生長(zhǎng)能力。當(dāng)這些研究人員反其道而行之（即在一種轉(zhuǎn)移性黑色素瘤細(xì)胞系中激活PAK蛋白）時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞對(duì)MAPK通路的抑制劑產(chǎn)生更強(qiáng)的抵抗力。

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，PAK蛋白通過(guò)在幾種不同的促進(jìn)細(xì)胞周期推進(jìn)和抑制細(xì)胞凋亡的通路中發(fā)揮作用，允許黑色素瘤茁壯成長(zhǎng)。

有趣的是，癌癥研究人員此前曾試圖將阻斷PAK作為一種抗腫瘤策略，僅發(fā)現(xiàn)這似乎并沒有阻止黑色素瘤進(jìn)展。

Guo說(shuō)，“這似乎表明僅當(dāng)ERK通路被抑制時(shí)，Pak才變得有活性。隨后就可利用PAK抑制劑加以治療，就可觀察到效果出現(xiàn)。”

Xu說(shuō)，“我們的發(fā)現(xiàn)有可能指導(dǎo)靶向PAK的新藥物開發(fā)工作。”

展望未來(lái)，這些研究人員有望將靶向PAK作為一種靶向黑色素瘤的新方法。他們正在追蹤研究PAK下游的一些平行通路，以便確定它們?nèi)绾伟l(fā)揮作用，同時(shí)也正在研究將免疫療法用于黑色素瘤治療。

3. NEJM:重大突破！新療法可阻止黑色素瘤擴(kuò)散！

研究者說(shuō)，一個(gè)新的療法可阻止世界上zui致命的皮膚癌--黑色素瘤向其它器官的擴(kuò)散。

澳大利亞悉尼黑色素瘤研究所進(jìn)行的兩項(xiàng)藥物試驗(yàn)結(jié)果證明，在已接受手術(shù)切除了腫瘤的三期患者中，疾病的擴(kuò)散得到了成功阻止。

"這些臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，我們可以終止疾病，有效預(yù)防其擴(kuò)散并挽救生命。" 該研究所的醫(yī)療總監(jiān)Georgina Long在New England Journal of Medicine上發(fā)表的研究中說(shuō)。

"我們的zui終目標(biāo)是使黑色素瘤成為一個(gè)慢性病而不是一個(gè)絕癥，現(xiàn)在我們離這個(gè)目標(biāo)已經(jīng)很接近了。"

世界衛(wèi)生組織表示，每三個(gè)被診斷為癌癥的患者中就有一個(gè)是皮膚癌，而澳大利亞的黑色素瘤的發(fā)病率是*zui高的國(guó)家之一。平均每5小時(shí)就有一個(gè)澳大利亞人因此死亡。

90%的患者可通過(guò)手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤而治愈，而在另外10%中擴(kuò)散了是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)得太晚了。

"這些結(jié)果會(huì)改變我們治療黑色素瘤患者的方式，也會(huì)改變他們的生活質(zhì)量。"Long補(bǔ)充道。

"迄今為止，那些已接受手術(shù)切除腫瘤的三期黑色素瘤患者只能靠等待，來(lái)看他們的黑色素瘤是否會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移或擴(kuò)散。

"生活在這樣的恐懼中會(huì)影響到他們和家人的生活。"

研究者們進(jìn)行了兩項(xiàng)為期12個(gè)月的試驗(yàn)，一項(xiàng)是基于免疫療法的試驗(yàn)，另一項(xiàng)則是進(jìn)行靶向治療。兩項(xiàng)試驗(yàn)都成功阻止了疾病的擴(kuò)散。

靶向治療（達(dá)拉菲尼和曲美替尼）阻止了一個(gè)特別的基因BRAF的作用，這個(gè)基因是黑色素瘤的驅(qū)動(dòng)器。它不僅阻止了三期黑色素瘤在已接受腫瘤切除的患者體內(nèi)的復(fù)發(fā)，還增加了總體生存率。

另一項(xiàng)試驗(yàn)，通過(guò)為患者使用免疫療法單抗或易普利姆瑪來(lái)重新啟動(dòng)免疫系統(tǒng)，并攻擊黑色素瘤細(xì)胞。結(jié)果表明，單抗降低了復(fù)發(fā)的發(fā)生率。

"這些臨床試驗(yàn)顯示，我們有了預(yù)防黑色素瘤擴(kuò)散和發(fā)展的彈藥，而這是一個(gè)在此之前我們還無(wú)法控制的疾病關(guān)鍵領(lǐng)域。"Long說(shuō)。

"這將改變*范圍內(nèi)治療黑色素瘤的方式，我們不再需要被動(dòng)地坐等黑色素瘤擴(kuò)散。"

4. Cancer Res：自噬抑制劑對(duì)治療黑色素瘤是否有效還需關(guān)注另一因素

DOI:10.1158/0008-5472.CAN-17-0907

細(xì)胞自噬是參與維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的一個(gè)分解代謝過(guò)程，能夠降解一些細(xì)胞成分為新分子的合成提供基本的原料。許多研究發(fā)現(xiàn)自噬是與癌細(xì)胞存活有關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵特征，因此通過(guò)改變自噬過(guò)程促進(jìn)細(xì)胞死亡獲得了許多科學(xué)家的關(guān)注。

自噬介導(dǎo)了癌細(xì)胞對(duì)多種抗癌藥物的抵抗，而對(duì)于黑色素瘤來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞對(duì)靶向治療的抵抗還與Wnt的表達(dá)有關(guān)，Wnt是抑制經(jīng)典Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵分子β-catenin表達(dá)的一個(gè)內(nèi)在因子，也能夠促進(jìn)腫瘤的侵襲。鑒于這兩個(gè)因素都能夠引起癌細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的抵抗，深入了解兩者之間的內(nèi)在關(guān)系對(duì)于黑色素瘤治療和解決耐藥性問(wèn)題都有比較重要的意義。

zui近來(lái)自美國(guó)費(fèi)城Wistar研究所的Ashani T. Weeraratna教授帶領(lǐng)研究人員對(duì)黑色素瘤中Wnt和細(xì)胞自噬的內(nèi)在關(guān)系進(jìn)行了深入分析，并將相關(guān)研究結(jié)果在線發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Cancer Research上。

在這項(xiàng)研究中，研究人員結(jié)合人類活檢樣本和細(xì)胞系以及小鼠模型功能分析對(duì)Wnt和自噬之間的關(guān)系進(jìn)行了探究。他們發(fā)現(xiàn)在Wnt高表達(dá)和β-catenin低表達(dá)的黑色素瘤細(xì)胞中其基礎(chǔ)的自噬水平也比較高，隨后通過(guò)在基因水平阻斷自噬他們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)意想不到的反饋回路，在Wnt高表達(dá)的細(xì)胞中敲低自噬參與因子ATG5的表達(dá)能夠下調(diào)Wnt的表達(dá)并增加β-catenin的水平。

之前研究表明自噬水平較高的細(xì)胞對(duì)自噬抑制劑的應(yīng)答更加敏感，為了探究Wnt對(duì)自噬的影響，研究人員在體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)中使用了作用于溶酶體的強(qiáng)力自噬抑制劑Lys05對(duì)Wnt表達(dá)水平不同的黑色素瘤細(xì)胞進(jìn)行處理，這種化合物能夠有效靶向黑色素瘤細(xì)胞中的自噬過(guò)程。結(jié)果表明Wnt高表達(dá)的細(xì)胞對(duì)Lys05的敏感性相對(duì)較弱，而誘導(dǎo)β-catenin活性能夠逆轉(zhuǎn)這種情況。

文章作者表示，在預(yù)測(cè)和評(píng)估自噬抑制劑對(duì)黑色素瘤患者的作用效果時(shí)應(yīng)該將Wnt的表達(dá)水平考慮在內(nèi)，這樣能夠更加準(zhǔn)確的判斷藥物的作用情況。

5. Nature：揭示為何紅頭發(fā)的人更容易患上黑色素瘤

doi:10.1038/nature23887

紅頭發(fā)的人（redheads）以蒼白的皮膚、雀斑、不容易曬黑和不幸地具有增加的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)，而為人所知。已有研究證實(shí)了他們具有黑素皮質(zhì)素受體1（Melanocortin 1 Receptor, MC1R）變異體，但是它如何導(dǎo)致增加的皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)，以及這種風(fēng)險(xiǎn)能否被逆轉(zhuǎn)一直是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。MC1R是一種G蛋白偶聯(lián)受體，而且在人體色素沉積中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院、哈佛醫(yī)學(xué)院、阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校、中國(guó)暨南大學(xué)藥學(xué)院腫瘤藥理學(xué)研究所、中南大學(xué)、第四軍醫(yī)大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、南開大學(xué)和英國(guó)牛津大學(xué)的研究人員證實(shí)對(duì)紅頭發(fā)的人而言，存在降低皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法。特別地，他們證實(shí)參與色素沉積的蛋白MC1R受到一種特定的被稱作棕櫚酰化（palmitoylation）的修飾過(guò)程的影響，這種棕櫚酰化對(duì)MC1R的功能是至關(guān)重要的。通過(guò)促進(jìn)MC1R蛋白變異體發(fā)生棕櫚?；?，紅頭發(fā)的人的皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)就能夠下降。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月6日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Palmitoylation-dependent activation of MC1R prevents melanomagenesis”。

紅頭發(fā)的人占*人口的1%～2%，攜帶著導(dǎo)致他們的典型特征出現(xiàn)和他們的皮膚癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的MC1R變異體。zui為危險(xiǎn)的皮膚癌是黑色素瘤。大多數(shù)公共衛(wèi)生工作關(guān)注通過(guò)降低太陽(yáng)照射，特別是降低損傷DNA的紫外線照射，預(yù)防皮膚癌，但是紅頭發(fā)的人攜帶著更高的疾病負(fù)擔(dān)，這就使得開發(fā)替代性的風(fēng)險(xiǎn)降低策略備受關(guān)注。

論文通信作者、波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)教授、皮膚病學(xué)教授Rutao Cui博士解釋道，“在此之前，我們對(duì)黑色素瘤發(fā)生的分子生物學(xué)機(jī)制的理解并不能夠解釋MC1R如何受到紫外線照射的影響、為何紅頭發(fā)的人更容易患上黑色素瘤，以及出于治療目的，是否能夠恢復(fù)紅頭發(fā)顏色變異體的活性。”

在一種實(shí)驗(yàn)性小鼠模型中，這些研究人員使用了一種能夠增加MC1R棕櫚酰化的小分子palmostatin B，隨后讓這種模型接受紫外線照射。未接受palmostatin B處理的對(duì)照組小鼠也接受紫外線照射，表現(xiàn)出顯著更高的黑色素瘤發(fā)生率。Cui說(shuō)，“這些結(jié)果提示著利用藥物激活棕櫚?；瘯?huì)阻止這種特定的小鼠模型患上黑色素瘤。”

根據(jù)這些研究人員的說(shuō)法，這項(xiàng)研究代表著完整的分析結(jié)果：激活棕櫚?；軌虮挥米饕环N阻止這種疾病的策略。“我們希望我們的研究允許為紅頭發(fā)的人開發(fā)一種藥物預(yù)防策略來(lái)保護(hù)他們的皮膚和讓他們像其他人那樣享受陽(yáng)光。”